¿Qué avances se están haciendo actualmente sobre el estudio de la FES a nivel químico?
Me olvidé,¿se está avanzando en el estudio de la F.ES a nivel químico?(He leído un art.esperanzador del estudio de nuevas vías que se basan en la inhibición de unas proteínas de la amígdala especialmente reactivas.Eric kandel y sus colegas). Ratones modificados no se inmutaban ante el estímulo dañino,¡Luchemos contra esta horrible enfermedad!. Gracias nuevamente.
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Respuesta de kryanstar
1
Neurogénesis.
Por Omar Trujillo-Cenóz
Las irreductibles secuelas que dejan la mayoría de las lesiones del sistema nervioso central (SNC), junto con la ausencia de mitosis en las células nerviosas, ¿soportan el dictado emitido por Santiago Ramón y Cajal según el cual ...? En los centros adultos las vías nerviosas son casi fijas, terminadas, inmutables. Todo puede morir nada podría ser regenerado. Queda para la ciencia futura cambiar, si es posible, ¿este severo decreto?. El decreto o dogma, se mantuvo prevalente hasta hace pocos años, pero encontró ya a partir de principios del siglo XX, algunos opositores que describieron la presencia de mitosis en células del cerebroeje de mamíferos. A mediados del mismo siglo, a impulsos de Altmann, se utilizaron precursores marcados de ADN y se acumularon datos que llevaron a pensar en la persistencia de neurogénesis post-natal en varias regiones del SNC (granos del cerebelo, hipocampo, cerebro medio).
Estas investigaciones tomaron renovado impulso al describirse en los roedores una zona paraventricular, radicada en el cerebro anterior, que sería generadora de neuroblastos migrantes hacia el lóbulo olfatorio. Estas células se radicarían allí, bajo la forma de neuronas pequeñas, integradas a los circuitos locales. Los nuevos hallazgos plantearon una interrogante particularmente importante: ¿Cuáles son la células madres u originarias, que al persistir indiferenciadas en el adulto posibilitan la generación de nuevas neuronas?
Una de las líneas de investigación que se desarrollan en el Dpto. de Neuroanatomía Comparada intenta aportar datos para dilucidar esta incógnita. Usando como modelo experimental el CNS de tortugas juveniles, se ha podido constatar que el epitelio que tapiza las cavidades del cerebro anterior, el diencéfalo y la médula espinal, mantiene actividad mitótica. Más aún, la técnica de Golgi y el empleo de marcadores fluorescentes, ¿qué se incorparan? ¿In vivo? A las células ependimarias, han brindado en la zona ependimaria y paraependimaria imágenes compatibles con fenómenos de migración y diferenciación. Algunas de estas células potencialmente migrantes, pero todavía en contacto con las cavidades del sistema nervioso (ventrículos o canal central de médula) expresan substancias neuroactivas tales como Gaba y Serotonina. Por último, la microscopia electrónica de transmisión, asociada a la reconstrucción tridimensional, a puesto en evidencia la presencia de kinocilios típicos y sinapsis en células en vías de completar la diferenciación hacia la línea neural. ¿Las cilias han sido interpretadas como? ¿Marcadores naturales? Que indicarían el origen ependimario de dichas células.
A pesar de estos hallazgos no se puede descartar la presencia, fuera del epitelio ependimario, de otra población de células madres, también capaces de incorporar precursores de ADN. En la substancia blanca de la médula de tortuga al igual que en la de la rata, existen células con aspecto de oligodendrocitos que se marcan cuando se inyecta Bromodeoxiuridina (un nucleótido que se incorpora al ADN nuclear durante la fase ES del ciclo celular).
Se obtienen células que reparan la médula espinal.
Los científicos han entrenado una fuerza de trabajo de células para ir a la médula dañada y reconectar las líneas. Usando técnicas simples y baratas transformaron células embrionarias (stem cells) en las células del sistema nervioso llamadas oligodendrocitos. Cuando los oligodendrocitos son inyectados en la médula de ratas dañadas o mutantes son capaces de recubrir de aislante a los axones pelados. Estos brazos largos de las neuronas transportan mensajes para arriba y para abajo en la médula espinal.
"Esta es la primera demostración de que los oligodendrocitos derivados de stem cells embrionarias pueden remielinizar el sistema nervioso adulto lesionado", dijo John McDonald. "Esto es relevante ya que las condiciones que resultan en una pérdida de la mielina, tales como lesiones de la médula, accidentes vasculares, esclerosis múltiple y mielinitis transversa ocurren principalmente en adultos."
McDonal es Profesor Asistente de neurología y neurocirugía en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis. Su grupo de investigación publicó sus resultados en el número del 23 de mayo en PNAS.
La mielina es el material graso que aísla las líneas de comunicación del sistema nervioso. Estas lineas, formadas por axones, permiten al cerebro comunicarse con el resto del cuerpo. Pero dejan de trabajar si pierden su mielina, como pasa frecuentemente cuando la médula espinal es dañada. "Remielinizar axones anteriormente intactos podría ser una forma práctica de ayudar a pacientes con lesiones espinales a mejorar funciones tales como control de la vejiga o movimientos de los miembros", dijo McDonald.
Las stem cells embrionarias pueden desarrollarse como cualquier tipo de célula del cuerpo. Pero David I. Gottlieb, profesor de neurobiología y de bioquímica y biofísica molecular, descubrió previamente que aplicaciones a intervalos correctos de ácido retinoico las persuade para transformarse en precursores de células del sistema nervioso: neuronas, astrocitos y oligodendrocitos. En el estudio actual, el equipo de McDonald demostró que los oligodendrocitos en estos cultivos mixtos envuelven los axones de las neuronas con mielina. Más aún, a los nueve días los axones estaban cubiertos firmemente; alrededor de un mes más rápido que cuando los oligodendrocitos tomados del cerebro o la médula remielinizaban neuronas de cultivo.
También obtuvieron el primer cultivo casi puro de oligodendrocitos a partir de stem cells de ratón. El truco, descubrieron, fue transferir los cultivos mixtos desde el medio que contenía suero a un medio que contenía los factores de crecimiento preferidos por los oligodendrocitos. En un paso final, agregaron medio que había sido usado por células precursoras de oligodendrocitos inmaduros y, por lo tanto, que contenían sustancias que las células habían segregado. Alrededor del 90% de las células resultantes fueron oligodendrocitos.
Experimentos posteriores demostraron que los oligodendrocitos tanto de cultivos mixtos como de los cultivos casi puros pueden sobrevivir y trabajar en animales vivos. Primero, transplantaron los cultivos mixtos en ratas cuya médula espinal torácica había sido inyectada con sustancias químicas desmielinizadoras tres días antes. Marcaron las células de ratón de varias maneras para diferenciarlas de las de ratas. Una semana después del trasplante detectaron células de ratón en las regiones dañadas. La mayoría de ellas se habían vuelto oligodendrocitos, presumiblemente en respuesta a señales provenientes de la médula desmielinizada. Es más, estos oligodendrocitos estaban funcionantes. "Encontramos una mielinización muy rápida", dijo McDonald. "Vimos axones envueltos firmemente incluso una semana después del trasplante."
Los investigadores transplantaron los cultivos casi puros de oligodendrocitos en la médula espinal de ratones temblorosos. Dado que estos animales son incapaces de hacer un componente clave de la mielina, llamado proteína básica de la mielina, sus axones quedan envueltos escasamente. Nueve días después del trasplante los oligodendrocitos de ratón habían migrado varios milímetros desde el sitio de inyección. La microscopia electrónica de transmisión reveló que al mes algunos de los axones estaban envueltos firmemente en 10 a 15 capas de mielina.
"Estos estudios demuestran que los oligodendrocitos derivados de stem cells pueden mielinizar axones en cultivo y pueden sobrevivir y mielinizar axones en animales adultos con médulas defectuosas o lesionadas", dijo McDonald. "Por lo tanto, los trasplantes de células productoras de mielina pueden ofrecer un abordaje pragmático para restaurar significativamente la función neurológica. Y los métodos que hemos desarrollado pueden producir una provisión sin límites de tales células".
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La nota original puede encontrarse en: http://medicine.wustl.edu/~wumpa/news/2000/mcdonaldpnas.html
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Identifican gen y proteína que detienen la regeneración del cerebro y la médula espinal después de las lesiones.
Revertir las lesiones del cerebro y la médula espinal pueden ser posibles pronto con el descubrimineto de un gen y proteína responsable de detener la regeneración del axón.
Los axones del cerebro y la médula pueden crecer después de la lesión si se les porvee de un ambiente adecuado, pero el ambiente natural del cerebro adulto contiene sustancias que inhiben la regeneración del axón. Uno de estos inhibidores es la proteína Nogo.
"Hemos identificado el gen y la proteína responsable por la actividad Nogo", dijo Stephen M. Strittmatter, profesor asociado de neurología y neurobiología de la Facultad de Medicina de Yale. "Nuestro trabajo sugiere que la proteína Nogo es un bloqueante importante y selectivo de la regeneración del cerebro después de la lesión del sistema nervioso central."
Publicado en el número del 27 de enero de la revista Nature, el estudio de Strittmatter demuestra que la proteína Nogo generada en el laboratorio detiene el crecimiento de axones. Además la proteína se encuentra exclusivamente en aquellas áreas del cerebro que son más hostiles al crecimiento axónico. Experimentos futuros determinarán si este es el principal inhibidor de la regeneración del axón en el cerebro o si es uno de varios inhibidores.
Después de lesiones del sistema nervioso de muchos adultos las neuronas sobreviven pero sus axones conectores están dañados y su función se pierde. Fuera del cerebro y la médula espinal estas conexiones usualmente vuelven a crecer y la recuperación es excelente.
Dentro del cerebro y la médula hay muy poca recrecimiento de axones después de una lesión y el pronóstico clínico de la recuperación de la función es pobre. Un claro ejemplo de esto es la lesión de médula espinal en humanos.
Además de identificar el gen y la proteína, el equipo también encontró que la actividad inhibidora está localizada en una porción discreta de Nogo. Strittmatter dice que dado que esta porción es menos del 10% de la proteína Nogo entera está facilitada la identificación y diseño de inhibidores de la acción de Nogo.
"Si estos inhibidores basados en Nogo pueden ser desarrollados, la falla en la regeneración del axón y la recuperación de la función después de muchas lesiones cerebrales y espinales pueden ser revertidas", dijo Strittmatter.
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La nota original puede ser encontrada en: http://www.yale.edu/opa/newsr/00-01-26-02.all.html
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El crecimiento neuronal en el cerebro puede explicar el "Síndrome del Miembro Fantasma".
Uno de los más problemáticos efectos después de la amputación de un brazo o una pierna es el Síndrome del Miembro Fantasma en el cual la persona dice estar recibiendo sensaciones del miembro perdido.
Neurocientíficos de la Universidad de Vanderbilt informaron la primera evidencia directa de que el crecimiento significativo y la reconexión de neuronas en el cerebro de los amputados puede estar en la raíz de este problema. El hallazgo puede llevar, de última, al tratamiento del la sensación de miembro fantasma. También aumenta la esperanza de que sea posible reparar las médulas espinales dañadas por lesiones a medida que los científicos encuentren la forma de promover y regular tal crecimiento.
Desde hace tiempo los neurocientíficos han sabido que el síndrome del miembro fantasma y su compañero cercano, el dolor de miembro fantasma, son efectos colaterales indeseables del intento del cerebro por reorganizarse después de una interrupción seria de la información sensorial que recibe del resto del cuerpo. Las regiones específicas del cerebro en la corteza cerebral, el tálamo y el tronco encefálico que procesan la información sensorial del sistema nervioso central están altamente organizadas y su organización empieza a cambiar después de una amputación o una lesión espinal importante.
Neeraj Jain, Sherre L. Florence, Hui-Xin Qi y Jon H. Kaas informan en la revista PNAS que las neuronas de los cerebros de monos adultos crecen y hacen nuevas conexiones en las áreas somatosensoriales cuando son masivamente deprivadas de entrada sensorial. Esto sugiere que el crecimiento neuronal está en la reorganización que sigue a las lesiones, dicen los autores.
"Sospechamos por algún tiempo que este era el caso", dijo Jain. "Pero hasta hace poco la visión prevaleciente ha sido que esta clase de crecimiento regenerativo no ocurre en cerebros adultos. Por suerte, esta nueva visión sugerirá las formas de parar o revertir las sensaciones del miembro fantasma, las que tienden a volverse cada vez más reales con el tiempo."
El síndrome de miembro fantasma es el ejemplo más dramático y misterioso de un fenómeno llamado dolor neuropático, dolor que no parece tener una causa física ya que es producido por un mal funcionamiento del sistema nervioso. El dolor neuropático responde muy poco a los tratamientos standard del dolor y puede ponerse peor con el tiempo en lugar de mejorar. Para algunas personas se vuelve una discapacidad seria.
En su artículo en PNAS los investigadores de Vanderbilt informan de una serie de estudios en cerebros de monos adultos que tenían lesiones espinales o un brazo amputado por razones terapéuticas.
Las terminales nerviosas en la mano, el brazo, la cara y otras partes del cuerpo están conectadas al cerebro a través de la médula espinal. La información sensorial de cada parte del cuerpo está localizada en áreas específicas del tronco encefálico, el tálamo y la corteza. Estas áreas se muestran claramente en la corteza cerebral de los monos que en los humanos ya que la corteza de los monos es lisa, no altamente arrugada como en la corteza humana. Esto ha permitido a los investigadores mapear estas áreas somatosensoriales y han encontrado que las áreas conectadas a la car están adyacentes a las que están conectadas a la mano y el brazo.
Esquema de las regiones dedicadas a cada parte del cuerpo en la corteza somatosensorial humana. El dibujo es llamado homúnculo de Penfield.
"El cerebro humano está organizado casi de la misma manera. La gente que ha perdido un brazo frecuentemente dice que cuando son tocados en la cara sienten como si la sensación viniera del miembro perdido", dijo Jain.
Para determinar como el cerebro de los monos con lesiones espinales o brazos amputados han cambiado como resultado de su pérdida los investigadores inyectaron primero un compuesto trazador en sus mentones. Cuando sus cerebros fueron examinados los científicos encontraron evidencia del trazador no solo en las regiones del cerebro asociadas con el mentón sino también en áreas asociadas con la mano y el brazo.
"Esto demuestra que el cerebro no está quieto sino que reacciona a los cambios importantes", dijo Jain.
Cuando la entrada sensorial de una parte del cuerpo desaparece repentinamente el cerebro reacciona reprogramando el área que ya no está sirviendo a una función útil. Este es un proceso muy lento, lleva meses o años. Además la pérdida sensorial tiene que ser masiva para disparar estos cambios: el cerebro tiene otras formas de responder a pérdidas más pequeñas como la de un dedo, dijo el científico.
Para determinar si el crecimiento neuronal estaba involucrado en el proceso de reprogramación los investigadores fueron al tronco encefálico, donde las áreas somatosensoriales son mucho más compactas. Su hipótesis era que aún el crecimiento neural más modesto en esta parte del cerebro tendría consecuencias significativas.
Los investigadores encontraron evidencia clara de que las neuronas del área de la cara en el tronco encefálico habían extendido sus axones y habían hecho un número de conexiones en el área de la mano. Encontraron que aunque el número de estas conexiones era limitado había suficiente para activar muchas de las neuronas del área de la mano.
"Concluimos que el sistema nervioso central del primate adulto es capaz de crecer extensamente y que este crecimiento de unas pocas nuevas conexiones puede tener un impacto importante en la organización funcional del cerebro", concluyeron
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La nota original puede ser encontrada en: http://www.vanderbilt.edu/News/news/apr00/nr26.html
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Comunicado oficial del Premio Nobel
De Fisiología y Medicina del 2000
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Nobelförsamlingen
Karolinska Institutet
Comunicado de Prensa, 9 de octubre del 2000
La Asamblea Nobel en el Instituto Karolinska ha decidido hoy, premiar conjuntamente con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina para el año 2000 a
Arvid Carlsson, Paul Greengard y Eric Kandel
por sus descubrimientos concernientes a
"Transducción de señales en el sistema nervioso"
Resumen
En el cerebro humano hay más de cien billones de células nerviosas. Ellas están conectadas entre sí a través de una red infinitamente compleja de procesos nerviosos. El mensaje de una neurona a otra es transmitida a través de diferentes transmisores químicos. La transducción tiene lugar en puntos de contacto especiales, llamados sinapsis. Una neurona puede tener miles de estos contactos con otras neuronas.
Los tres laureados con el Nobel en Fisiología y Medicina han hecho descubrimientos pioneros que conciernen a un tipo de transducción de señales entre neuronas, conocida como transmisión sináptica lenta. Estos descubrimientos han sido cruciales para la comprensión de la función normal del cerebro y como los disturbios en esta transducción de señales puede dar lugar a enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Estos hallazgos han resultado en el desarrollo de nuevas drogas.
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Arvid Carlsson, Departamento de Farmacología, Universidad de Gotemburgo (Suecia) es premiado por su descubrimiento de que la dopamina es un transmisor del cerebro y que tiene gran importancia para nuestra capacidad de controlar los movimientos. Su investigación ha llevado a la comprensión de que la enfermedad de Parkinson está causada por la falta de dopamina en ciertas partes del cerebro y que un remedio eficiente para esta enfermedad (la L-dopa) pudiera ser desarrollado. Arvid Carlsson ha hecho descubrimientos posteriores que han clarificado el rol de la dopamina en el cerebro. El ha demostrado el modo de acción de drogas usadas en el tratamiento de la esquizofrenia.
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Paul Greengard, Laboratorio de Ciencia Molecular y Celular, Universidad Rockefeller, Nueva York (EEUU) es premiado por su descubrimiento de como la dopamina y un número de otros transmisores ejercen su acción en el sistema nervioso. El transmisor primero actúa en un receptor en la superficie celular. Esto dispara una cascada de reacciones que afectan a ciertas "proteínas llave" que luego regulan una variedad de funciones en las células nerviosas. Las proteínas se modifican cuando se agregan grupos fosfato (fosforilación) o cuando éstos son quitados (desfosforilación) lo que causa un cambio en la forma y la función de la proteína. A través de este mecanismo los transmisores pueden llevar sus mensajes de una célula a otra.
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Eric Kandel, Centro de Neurobiología y comportamiento, Universidad de Columbia, Nueva York (EEUU) es premiado por sus descubrimientos en como la eficacia de las sinapsis puede ser modificada y que mecanismos moleculares toman parte en ello. Con el sistema nervioso de una babosa de mar como modelo experimental ha demostrado como los cambios en la función sináptica son centrales para el aprendizaje y la memoria. La fosforilación en las sinapsis juegan un papel importante para la generación de una forma de memoria a corto plazo. Para el desarrollo de memoria a largo plazo también se requiere de un cambio en la síntesis de proteínas, lo que puede llevar a alteraciones en la forma y función de las sinapsis.
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Arvid carlsson
Dopamina - un importante transmisor
Arvid Carlsson realizó una serie de estudios pioneros al final de los '50s, los que mostraron que la dopamina es un importante transmisor en el cerebro. Previamente se creía que la dopamina solo era un precursor de otro transmisor, la noradrenalina. Arvid Carlsson desarrolló un ensayo que hizo posible medir niveles de dopamina en los tejidos con una alta sensibilidad. Encontró que la dopamina está concentrada en otras áreas del cerebro distintas de la noradrenalina, lo que lo llevó a la conclusión de que la dopamina es un transmisor en si mismo. La dopamina existe en altas concentraciones, particularmente en aquellas áreas del cerebro, llamadas ganglios basales, que son de gran importancia para el control de la conducta motriz.
En una serie de experimentos Arvid Carlsson usó la sustancia natural, reserpina, que depleta los depósitos de varios transmisores sinápticos. Cuando fue dada a animales de experimentación ellos perdieron su capacidad de realizar movimientos espontáneos. Él trató entonces a los animales con L-dopa, un precursor de la dopamina, que es transformado en dopamina en el cerebro. Los síntomas desaparecieron y los animales reasumieron su conducta motriz normal. En contraste, los animales que recibieron un precursor del transmisor serotonina no mejoraron su conducta motriz. Arvid Carlsson también demostró que el tratamiento con L-dopa normaliza los niveles de dopamina en el cerebro.
Drogas contra la enfermedad de Parkinson.
Arvid Carlsson notó que los síntomas causados por la reserpina eran similares al síndrome de la enfermedad de Parkinson. Esto lo llevó, entonces, al hallazgo de que los pacientes con Parkinson tienen concentraciones anormalmente bajas de dopamina en los ganglios basales. Como consecuencia la L-dopa se desarrolló como droga contra la enfermedad de Parkinson y aún hoy es el tratamiento más importante para esa enfermedad. Durante la enfermedad de Parkinson las neuronas que producen dopamina en los ganglios basales degeneran lo que causa temblor, rigidez y akinesi. La L-dopa, que se convierte en dopamina en el cerebro, compensa la falta de dopamina y normaliza la conducta motriz.
Drogas antipsicóticas y antidepresivas.
Aparte del tratamiento exitoso de la enfermedad de Parkinson la investigación de Arvid Carlsson ha aumentado nuestro conocimiento del mecanismo de muchas otras drogas. Él demostró que las drogas antipsicóticas, mayormente usadas contra la esquizofrenia, afecta la transmisión sináptica por bloqueo de los receptores de dopamina. Los descubrimientos de Arvid Carlsson han tenido gran importancia para el tratamiento de la depresión, que es una de nuestras enfermedades más comunes. Él ha contribuido enormemente al desarrollo de bloqueantes selectivos de la recaptación de serotonina, una nueva generación de drogas antidepresivas.
Figura 1.
Vías nerviosas de la dopamina. Arvid Carlsson demostró que habían niveles particularmente altos del transmisor químico dopamina en los llamados ganglios basales del cerebro, que son de principal importancia para el control de nuestros movimientos musculares. En la enfermedad de Parkinson estas neuronas productoras de dopamina cuyas fibras proyectan a los ganglios basales mueren. Esto causa síntomas tales como temblor, rigidez muscular y una capacidad reducidad de moverse.
Figura 2.
Un mensaje de una neurona a otra es transmitida con la ayuda de diferentes transmisores químicos. Esto ocurre en puntos de contacto específicos, las sinapsis, entre células nerviosas. El transmisor químico dopamina se forma a partir de los precursores tirosina y L-dopa y es almacenada en vesículas de las terminales nerviosas. Cuando un impulso nervioso causa que las vesículas se vacíen los receptores para dopamina en la membrana de la célula receptora son influenciados de tal manera que el mensaje es llevado al interior de la célula. En el tratamiento de la enfermedad de Parkinson la L-dopa se da como droga y es convertida en dopamina en el cerebro. Esto compensa la falta de dopamina del paciente.
Paul greengard
Transmisión sináptica lenta.
Hacia el final de los '60s se conocía que la dopamina, la noradrenalina y la serotonina eran transmisores del sistema nervioso central pero faltaba el conocimiento de sus mecanismos de acción. Paul Greengard recibe el Premio Nobel por sus descubrimientos de como ellos ejercen sus efectos en la sinapsis.
Los transmisores tales como la dopamina, la noradrenalina, la serotonina y ciertos neuropéptidos transmiten sus señales por medio de lo que se conoce como transmisión sináptica lenta. El cambio resultante en la función de la neurona puede durar desde segundos hasta horas. Este tipo de transmisión de señales es responsable de un número de funciones básicas en el sistema nervioso y es de importancia, por ejemplo, del estado de alerta y del humor. La transmisión sináptica lenta puede controlar también la transmisión sináptica rápida la cual, a su vez permite, por ejemplo, el habla, los movimientos y la percepción sensorial.
La fosforilación de proteínas cambia el funcionamiento de las células nerviosas.
Paul Greengard demostró que la transmisión sináptica lenta involucra una reacción química llamada fosforilación de proteínas. Esto significa que grupos fosfato se acoplan a una proteína de manera tal que la forma y función de una proteína es alterada. Paul Greengard demostró que cuando la dopamina estimula un receptor en la membrana de la célula ésto causa una elevación de un segundo mensajero, el AMP cíclico, dentro de la célula. Esto activa una enzima, la Protein Kinasa A, la cual es capaz de agregar moléculas de fosfato a otras proteínas en la neurona.
La fosforilación proteica afecta a una serie de proteínas con diferentes funciones en la neurona. Un grupo importante de estas proteínas forman canales iónicos en la membrana de la célula. Ellos controlas la excitabilidad de la neurona y hacen posible que las neuronas envíen impulsos eléctricos a lo largo de sus axones y terminales. Cada neurona tiene diferentes canales iónicos, lo que determina la reacción de la célula. Cuando un tipo particular de canales es fosforilado la función de la neurona puede ser alterada, por ejemplo, un cambio en su excitabilidad.
DARPP-32 - una proteína reguladora central.
Paul Greengard demostró posteriormente que ocurren reacciones aún más complicadas en algunas neuronas. Los efectos de los transmisores son disparados por una cascada de fosforilaciones y desfosforilaciones (esto es, las moléculas de fosfato son agregadas o removidas de las proteínas). La dopamina y varios otros transmisores pueden influenciar a una proteína reguladora, la DARPP-32, la cual cambia indirectamente la función de un gran número de proteínas. La proteína DARPP-32 es como un director de orquesta dirigiendo una serie de otras moléculas. Cuando la DARPP-32 es activada afecta a varios canales iónicos alterando la función de algunas sinapsis rápidas.
Los descubrimientos de Paul Greengard concernientes a la fosforilación de proteínas ha aumentado nuestro conocimiento del mecanismo de acción de varias drogas que afectan específicamente la fosforilación de proteínas en diferentes neuronas.
Figura 3.
Paul Greengard ha demostrado como la dopamina y otros varios transmisores ejercen sus efectos en la neurona. Cuando los receptores en una membrana celular son influenciados por un transmisor químico, los niveles de, por ejemplo, el segundo mensajero AMPc son elevados. Esto activa a las llamadas protein kinasas, las que causan que ciertas proteínas clave se fosforilen, es decir que moléculas de fosfato se les agregan. Esta fosforilación de proteínas produce cambios en un número de proteínas con diferentes funciones en la célula. Cuando las proteínas de los canales iónicos de la membrana celular son influenciados, cambia la excitabilidad de la neurona y su capacidad de enviar impulsos a lo largo de sus ramas.
ERIC KANDEL La babosa marina, un sistema modelo de aprendizaje.
Una fosforilación de proteínas tiene gran importancia también en los descubrimientos por los cuales Eric Kandel es recompensado, por revelar mecanismos moleculares importantes para la formación de los recuerdos. Eric Kandel comenzó estudiando aprendizaje y memoria en mamíferos, pero se dio cuenta de que las condiciones eran demasiado complejas como para dar un entendimiento de los procesos básicos de la memoria. Decidió entonces investigar en un modelo experimental más simple, el sistema nervioso de una babosa de mar, la Aplysia. Ella tiene comparativamente pocas neuronas (alrededor de 20000) muchas de las cuales son además grandes. La babosa tiene un reflejo protector simple que protege las agallas, el cual puede ser utilizado para estudiar los mecanismos básicos del aprendizaje.
Eric Kandel encontró que ciertos tipos de estímulos resultaron en una amplificación del reflejo protector de la babosa. Este reforzamiento del reflejo podía permanecer por días y semanas y era, por lo tanto, una forma de aprendizaje. Él pudo entonces demostrar que el aprendizaje fue debido a una amplificación de la sinapsis que conecta la neurona sensorial con las neuronas que activan a los grupos musculares que dan lugar al reflejo protector.
Memoria de corto y largo plazo.
Eric Kandel demostró inicialmente que los estímulos más débiles dan lugar a una forma de memoria a corto plazo que dura desde minutos hasta horas. El mecanismo de esta "memoria a corto plazo" es que algunos canales iónicos en particular son afectados de tal manera que más cantidad de iones de calcio entrarán a la terminal nerviosa. Esto lleva a una cantidad aumentada de transmisor liberado en la sinapsis y, por lo tanto, a una amplificación del reflejo. Este cambio es debido a la fosforilación de ciertas proteínas canales, utilizando el mecanismo descrito por Paul Greengard.
Un estímulo más poderoso y de mayor duración resultará en una forma de memoria a largo plazo que puede permanecer durante semanas. El estímulo más fuerte llevará a niveles aumentados de la molécula mensajera AMPc y por ende de la protein kinasa A. Estas señales alcanzarán el núcleo de la célula y causará un cambio en el número de proteínas en la sinapsis. La formación de ciertas proteínas aumentará, mientras que otras disminuirán. El resultado final es que la forma de la sinapsis puede cambiar y crear un aumento de larga duración de la función sináptica. En contraste con la memoria de corto plazo, la memoria a largo plazo requiere que se formen nuevas proteínas. Si se previene la síntesis de nueva proteína la memoria a largo plazo será bloqueada pero no la de corto plazo.
Plasticidad sináptica, una precondición para la memoria.
Eric Kandel demostró que la memoria a corto plazo, así como la de largo plazo en la babosa de mar, está localizada en la sinapsis. Durante los '90s él también realizó estudios en ratones. Pudo demostrar que el mismo tipo de cambios a largo plazo en la función sináptica que pueden ser vistos durante el aprendizaje de la babosa de mar también se aplica a los mamíferos.
El mecanismo fundamental que Eric Kandel ha revelado es también aplicable a los humanos. Puede decirse que nuestra memoria está "localizada en las sinapsis" y los cambios en la función sináptica son esenciales cuando se forman distintos recuerdos. Aún si la ruta hacia la comprensión de las complejas funciones de la memoria es todavía largo, los resultados de Eric Kandel proveen una piedra fundamental crítica. Es posible ahora continuar estudiando como las imágenes complejas son almacenadas en nuestro sistema nervioso y como es posible recrear el recuerdo de eventos pasados. Ya que ahora entendemos aspectos importantes de los mecanismos celulares y moleculares que nos hacen recordar aumentaron las posibilidades de desarrollar un nuevo tipo de medicación para mejorar la memoria en pacientes con diferentes tipos de demencia.
Figura 4.
La babosa de mar, Aplysia, tiene un sistema nervioso simple y un reflejo de escape de las agallas que Eric Kandel utilizó para estudiar el aprendizaje y la memoria.
Figura 5.
Descripción esquemática de como los cambios moleculares en una sinapsis pueden producir memoria a corto y a largo plazo en la babosa de mar Aplysia. La figura muestra una sinapsis que está afectando a otra sinapsis. Los cambios a corto plazo pueden ser producidos cuando un estímulo débil (flecha delgada en la parte inferior izquierda de la figura) está causando la fosforilación de canales iónicos, los cuales llevan liberar una cantidad aumentada de transmisor. Para que se cree la memoria a largo plazo se requiere un estímulo más fuerte y duradero (flecha gruesa en la figura). Esto causa un aumento del nivel de la molécula mensajera AMPc, que causa la posterior activación de protein kinasas. Estas fosforilarán diferentes proteínas y afectarán al núcleo celular, el cual a su vez enviará órdenes para la síntesis de nuevas proteínas. Esto puede llevar a cambios en la forma y función de la sinapsis. La eficacia de la sinapsis puede aumentar y puede liberarse más transmisor.
Por Omar Trujillo-Cenóz
Las irreductibles secuelas que dejan la mayoría de las lesiones del sistema nervioso central (SNC), junto con la ausencia de mitosis en las células nerviosas, ¿soportan el dictado emitido por Santiago Ramón y Cajal según el cual ...? En los centros adultos las vías nerviosas son casi fijas, terminadas, inmutables. Todo puede morir nada podría ser regenerado. Queda para la ciencia futura cambiar, si es posible, ¿este severo decreto?. El decreto o dogma, se mantuvo prevalente hasta hace pocos años, pero encontró ya a partir de principios del siglo XX, algunos opositores que describieron la presencia de mitosis en células del cerebroeje de mamíferos. A mediados del mismo siglo, a impulsos de Altmann, se utilizaron precursores marcados de ADN y se acumularon datos que llevaron a pensar en la persistencia de neurogénesis post-natal en varias regiones del SNC (granos del cerebelo, hipocampo, cerebro medio).
Estas investigaciones tomaron renovado impulso al describirse en los roedores una zona paraventricular, radicada en el cerebro anterior, que sería generadora de neuroblastos migrantes hacia el lóbulo olfatorio. Estas células se radicarían allí, bajo la forma de neuronas pequeñas, integradas a los circuitos locales. Los nuevos hallazgos plantearon una interrogante particularmente importante: ¿Cuáles son la células madres u originarias, que al persistir indiferenciadas en el adulto posibilitan la generación de nuevas neuronas?
Una de las líneas de investigación que se desarrollan en el Dpto. de Neuroanatomía Comparada intenta aportar datos para dilucidar esta incógnita. Usando como modelo experimental el CNS de tortugas juveniles, se ha podido constatar que el epitelio que tapiza las cavidades del cerebro anterior, el diencéfalo y la médula espinal, mantiene actividad mitótica. Más aún, la técnica de Golgi y el empleo de marcadores fluorescentes, ¿qué se incorparan? ¿In vivo? A las células ependimarias, han brindado en la zona ependimaria y paraependimaria imágenes compatibles con fenómenos de migración y diferenciación. Algunas de estas células potencialmente migrantes, pero todavía en contacto con las cavidades del sistema nervioso (ventrículos o canal central de médula) expresan substancias neuroactivas tales como Gaba y Serotonina. Por último, la microscopia electrónica de transmisión, asociada a la reconstrucción tridimensional, a puesto en evidencia la presencia de kinocilios típicos y sinapsis en células en vías de completar la diferenciación hacia la línea neural. ¿Las cilias han sido interpretadas como? ¿Marcadores naturales? Que indicarían el origen ependimario de dichas células.
A pesar de estos hallazgos no se puede descartar la presencia, fuera del epitelio ependimario, de otra población de células madres, también capaces de incorporar precursores de ADN. En la substancia blanca de la médula de tortuga al igual que en la de la rata, existen células con aspecto de oligodendrocitos que se marcan cuando se inyecta Bromodeoxiuridina (un nucleótido que se incorpora al ADN nuclear durante la fase ES del ciclo celular).
Se obtienen células que reparan la médula espinal.
Los científicos han entrenado una fuerza de trabajo de células para ir a la médula dañada y reconectar las líneas. Usando técnicas simples y baratas transformaron células embrionarias (stem cells) en las células del sistema nervioso llamadas oligodendrocitos. Cuando los oligodendrocitos son inyectados en la médula de ratas dañadas o mutantes son capaces de recubrir de aislante a los axones pelados. Estos brazos largos de las neuronas transportan mensajes para arriba y para abajo en la médula espinal.
"Esta es la primera demostración de que los oligodendrocitos derivados de stem cells embrionarias pueden remielinizar el sistema nervioso adulto lesionado", dijo John McDonald. "Esto es relevante ya que las condiciones que resultan en una pérdida de la mielina, tales como lesiones de la médula, accidentes vasculares, esclerosis múltiple y mielinitis transversa ocurren principalmente en adultos."
McDonal es Profesor Asistente de neurología y neurocirugía en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis. Su grupo de investigación publicó sus resultados en el número del 23 de mayo en PNAS.
La mielina es el material graso que aísla las líneas de comunicación del sistema nervioso. Estas lineas, formadas por axones, permiten al cerebro comunicarse con el resto del cuerpo. Pero dejan de trabajar si pierden su mielina, como pasa frecuentemente cuando la médula espinal es dañada. "Remielinizar axones anteriormente intactos podría ser una forma práctica de ayudar a pacientes con lesiones espinales a mejorar funciones tales como control de la vejiga o movimientos de los miembros", dijo McDonald.
Las stem cells embrionarias pueden desarrollarse como cualquier tipo de célula del cuerpo. Pero David I. Gottlieb, profesor de neurobiología y de bioquímica y biofísica molecular, descubrió previamente que aplicaciones a intervalos correctos de ácido retinoico las persuade para transformarse en precursores de células del sistema nervioso: neuronas, astrocitos y oligodendrocitos. En el estudio actual, el equipo de McDonald demostró que los oligodendrocitos en estos cultivos mixtos envuelven los axones de las neuronas con mielina. Más aún, a los nueve días los axones estaban cubiertos firmemente; alrededor de un mes más rápido que cuando los oligodendrocitos tomados del cerebro o la médula remielinizaban neuronas de cultivo.
También obtuvieron el primer cultivo casi puro de oligodendrocitos a partir de stem cells de ratón. El truco, descubrieron, fue transferir los cultivos mixtos desde el medio que contenía suero a un medio que contenía los factores de crecimiento preferidos por los oligodendrocitos. En un paso final, agregaron medio que había sido usado por células precursoras de oligodendrocitos inmaduros y, por lo tanto, que contenían sustancias que las células habían segregado. Alrededor del 90% de las células resultantes fueron oligodendrocitos.
Experimentos posteriores demostraron que los oligodendrocitos tanto de cultivos mixtos como de los cultivos casi puros pueden sobrevivir y trabajar en animales vivos. Primero, transplantaron los cultivos mixtos en ratas cuya médula espinal torácica había sido inyectada con sustancias químicas desmielinizadoras tres días antes. Marcaron las células de ratón de varias maneras para diferenciarlas de las de ratas. Una semana después del trasplante detectaron células de ratón en las regiones dañadas. La mayoría de ellas se habían vuelto oligodendrocitos, presumiblemente en respuesta a señales provenientes de la médula desmielinizada. Es más, estos oligodendrocitos estaban funcionantes. "Encontramos una mielinización muy rápida", dijo McDonald. "Vimos axones envueltos firmemente incluso una semana después del trasplante."
Los investigadores transplantaron los cultivos casi puros de oligodendrocitos en la médula espinal de ratones temblorosos. Dado que estos animales son incapaces de hacer un componente clave de la mielina, llamado proteína básica de la mielina, sus axones quedan envueltos escasamente. Nueve días después del trasplante los oligodendrocitos de ratón habían migrado varios milímetros desde el sitio de inyección. La microscopia electrónica de transmisión reveló que al mes algunos de los axones estaban envueltos firmemente en 10 a 15 capas de mielina.
"Estos estudios demuestran que los oligodendrocitos derivados de stem cells pueden mielinizar axones en cultivo y pueden sobrevivir y mielinizar axones en animales adultos con médulas defectuosas o lesionadas", dijo McDonald. "Por lo tanto, los trasplantes de células productoras de mielina pueden ofrecer un abordaje pragmático para restaurar significativamente la función neurológica. Y los métodos que hemos desarrollado pueden producir una provisión sin límites de tales células".
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La nota original puede encontrarse en: http://medicine.wustl.edu/~wumpa/news/2000/mcdonaldpnas.html
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Identifican gen y proteína que detienen la regeneración del cerebro y la médula espinal después de las lesiones.
Revertir las lesiones del cerebro y la médula espinal pueden ser posibles pronto con el descubrimineto de un gen y proteína responsable de detener la regeneración del axón.
Los axones del cerebro y la médula pueden crecer después de la lesión si se les porvee de un ambiente adecuado, pero el ambiente natural del cerebro adulto contiene sustancias que inhiben la regeneración del axón. Uno de estos inhibidores es la proteína Nogo.
"Hemos identificado el gen y la proteína responsable por la actividad Nogo", dijo Stephen M. Strittmatter, profesor asociado de neurología y neurobiología de la Facultad de Medicina de Yale. "Nuestro trabajo sugiere que la proteína Nogo es un bloqueante importante y selectivo de la regeneración del cerebro después de la lesión del sistema nervioso central."
Publicado en el número del 27 de enero de la revista Nature, el estudio de Strittmatter demuestra que la proteína Nogo generada en el laboratorio detiene el crecimiento de axones. Además la proteína se encuentra exclusivamente en aquellas áreas del cerebro que son más hostiles al crecimiento axónico. Experimentos futuros determinarán si este es el principal inhibidor de la regeneración del axón en el cerebro o si es uno de varios inhibidores.
Después de lesiones del sistema nervioso de muchos adultos las neuronas sobreviven pero sus axones conectores están dañados y su función se pierde. Fuera del cerebro y la médula espinal estas conexiones usualmente vuelven a crecer y la recuperación es excelente.
Dentro del cerebro y la médula hay muy poca recrecimiento de axones después de una lesión y el pronóstico clínico de la recuperación de la función es pobre. Un claro ejemplo de esto es la lesión de médula espinal en humanos.
Además de identificar el gen y la proteína, el equipo también encontró que la actividad inhibidora está localizada en una porción discreta de Nogo. Strittmatter dice que dado que esta porción es menos del 10% de la proteína Nogo entera está facilitada la identificación y diseño de inhibidores de la acción de Nogo.
"Si estos inhibidores basados en Nogo pueden ser desarrollados, la falla en la regeneración del axón y la recuperación de la función después de muchas lesiones cerebrales y espinales pueden ser revertidas", dijo Strittmatter.
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La nota original puede ser encontrada en: http://www.yale.edu/opa/newsr/00-01-26-02.all.html
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El crecimiento neuronal en el cerebro puede explicar el "Síndrome del Miembro Fantasma".
Uno de los más problemáticos efectos después de la amputación de un brazo o una pierna es el Síndrome del Miembro Fantasma en el cual la persona dice estar recibiendo sensaciones del miembro perdido.
Neurocientíficos de la Universidad de Vanderbilt informaron la primera evidencia directa de que el crecimiento significativo y la reconexión de neuronas en el cerebro de los amputados puede estar en la raíz de este problema. El hallazgo puede llevar, de última, al tratamiento del la sensación de miembro fantasma. También aumenta la esperanza de que sea posible reparar las médulas espinales dañadas por lesiones a medida que los científicos encuentren la forma de promover y regular tal crecimiento.
Desde hace tiempo los neurocientíficos han sabido que el síndrome del miembro fantasma y su compañero cercano, el dolor de miembro fantasma, son efectos colaterales indeseables del intento del cerebro por reorganizarse después de una interrupción seria de la información sensorial que recibe del resto del cuerpo. Las regiones específicas del cerebro en la corteza cerebral, el tálamo y el tronco encefálico que procesan la información sensorial del sistema nervioso central están altamente organizadas y su organización empieza a cambiar después de una amputación o una lesión espinal importante.
Neeraj Jain, Sherre L. Florence, Hui-Xin Qi y Jon H. Kaas informan en la revista PNAS que las neuronas de los cerebros de monos adultos crecen y hacen nuevas conexiones en las áreas somatosensoriales cuando son masivamente deprivadas de entrada sensorial. Esto sugiere que el crecimiento neuronal está en la reorganización que sigue a las lesiones, dicen los autores.
"Sospechamos por algún tiempo que este era el caso", dijo Jain. "Pero hasta hace poco la visión prevaleciente ha sido que esta clase de crecimiento regenerativo no ocurre en cerebros adultos. Por suerte, esta nueva visión sugerirá las formas de parar o revertir las sensaciones del miembro fantasma, las que tienden a volverse cada vez más reales con el tiempo."
El síndrome de miembro fantasma es el ejemplo más dramático y misterioso de un fenómeno llamado dolor neuropático, dolor que no parece tener una causa física ya que es producido por un mal funcionamiento del sistema nervioso. El dolor neuropático responde muy poco a los tratamientos standard del dolor y puede ponerse peor con el tiempo en lugar de mejorar. Para algunas personas se vuelve una discapacidad seria.
En su artículo en PNAS los investigadores de Vanderbilt informan de una serie de estudios en cerebros de monos adultos que tenían lesiones espinales o un brazo amputado por razones terapéuticas.
Las terminales nerviosas en la mano, el brazo, la cara y otras partes del cuerpo están conectadas al cerebro a través de la médula espinal. La información sensorial de cada parte del cuerpo está localizada en áreas específicas del tronco encefálico, el tálamo y la corteza. Estas áreas se muestran claramente en la corteza cerebral de los monos que en los humanos ya que la corteza de los monos es lisa, no altamente arrugada como en la corteza humana. Esto ha permitido a los investigadores mapear estas áreas somatosensoriales y han encontrado que las áreas conectadas a la car están adyacentes a las que están conectadas a la mano y el brazo.
Esquema de las regiones dedicadas a cada parte del cuerpo en la corteza somatosensorial humana. El dibujo es llamado homúnculo de Penfield.
"El cerebro humano está organizado casi de la misma manera. La gente que ha perdido un brazo frecuentemente dice que cuando son tocados en la cara sienten como si la sensación viniera del miembro perdido", dijo Jain.
Para determinar como el cerebro de los monos con lesiones espinales o brazos amputados han cambiado como resultado de su pérdida los investigadores inyectaron primero un compuesto trazador en sus mentones. Cuando sus cerebros fueron examinados los científicos encontraron evidencia del trazador no solo en las regiones del cerebro asociadas con el mentón sino también en áreas asociadas con la mano y el brazo.
"Esto demuestra que el cerebro no está quieto sino que reacciona a los cambios importantes", dijo Jain.
Cuando la entrada sensorial de una parte del cuerpo desaparece repentinamente el cerebro reacciona reprogramando el área que ya no está sirviendo a una función útil. Este es un proceso muy lento, lleva meses o años. Además la pérdida sensorial tiene que ser masiva para disparar estos cambios: el cerebro tiene otras formas de responder a pérdidas más pequeñas como la de un dedo, dijo el científico.
Para determinar si el crecimiento neuronal estaba involucrado en el proceso de reprogramación los investigadores fueron al tronco encefálico, donde las áreas somatosensoriales son mucho más compactas. Su hipótesis era que aún el crecimiento neural más modesto en esta parte del cerebro tendría consecuencias significativas.
Los investigadores encontraron evidencia clara de que las neuronas del área de la cara en el tronco encefálico habían extendido sus axones y habían hecho un número de conexiones en el área de la mano. Encontraron que aunque el número de estas conexiones era limitado había suficiente para activar muchas de las neuronas del área de la mano.
"Concluimos que el sistema nervioso central del primate adulto es capaz de crecer extensamente y que este crecimiento de unas pocas nuevas conexiones puede tener un impacto importante en la organización funcional del cerebro", concluyeron
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La nota original puede ser encontrada en: http://www.vanderbilt.edu/News/news/apr00/nr26.html
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Comunicado oficial del Premio Nobel
De Fisiología y Medicina del 2000
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Nobelförsamlingen
Karolinska Institutet
Comunicado de Prensa, 9 de octubre del 2000
La Asamblea Nobel en el Instituto Karolinska ha decidido hoy, premiar conjuntamente con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina para el año 2000 a
Arvid Carlsson, Paul Greengard y Eric Kandel
por sus descubrimientos concernientes a
"Transducción de señales en el sistema nervioso"
Resumen
En el cerebro humano hay más de cien billones de células nerviosas. Ellas están conectadas entre sí a través de una red infinitamente compleja de procesos nerviosos. El mensaje de una neurona a otra es transmitida a través de diferentes transmisores químicos. La transducción tiene lugar en puntos de contacto especiales, llamados sinapsis. Una neurona puede tener miles de estos contactos con otras neuronas.
Los tres laureados con el Nobel en Fisiología y Medicina han hecho descubrimientos pioneros que conciernen a un tipo de transducción de señales entre neuronas, conocida como transmisión sináptica lenta. Estos descubrimientos han sido cruciales para la comprensión de la función normal del cerebro y como los disturbios en esta transducción de señales puede dar lugar a enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Estos hallazgos han resultado en el desarrollo de nuevas drogas.
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Arvid Carlsson, Departamento de Farmacología, Universidad de Gotemburgo (Suecia) es premiado por su descubrimiento de que la dopamina es un transmisor del cerebro y que tiene gran importancia para nuestra capacidad de controlar los movimientos. Su investigación ha llevado a la comprensión de que la enfermedad de Parkinson está causada por la falta de dopamina en ciertas partes del cerebro y que un remedio eficiente para esta enfermedad (la L-dopa) pudiera ser desarrollado. Arvid Carlsson ha hecho descubrimientos posteriores que han clarificado el rol de la dopamina en el cerebro. El ha demostrado el modo de acción de drogas usadas en el tratamiento de la esquizofrenia.
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Paul Greengard, Laboratorio de Ciencia Molecular y Celular, Universidad Rockefeller, Nueva York (EEUU) es premiado por su descubrimiento de como la dopamina y un número de otros transmisores ejercen su acción en el sistema nervioso. El transmisor primero actúa en un receptor en la superficie celular. Esto dispara una cascada de reacciones que afectan a ciertas "proteínas llave" que luego regulan una variedad de funciones en las células nerviosas. Las proteínas se modifican cuando se agregan grupos fosfato (fosforilación) o cuando éstos son quitados (desfosforilación) lo que causa un cambio en la forma y la función de la proteína. A través de este mecanismo los transmisores pueden llevar sus mensajes de una célula a otra.
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Eric Kandel, Centro de Neurobiología y comportamiento, Universidad de Columbia, Nueva York (EEUU) es premiado por sus descubrimientos en como la eficacia de las sinapsis puede ser modificada y que mecanismos moleculares toman parte en ello. Con el sistema nervioso de una babosa de mar como modelo experimental ha demostrado como los cambios en la función sináptica son centrales para el aprendizaje y la memoria. La fosforilación en las sinapsis juegan un papel importante para la generación de una forma de memoria a corto plazo. Para el desarrollo de memoria a largo plazo también se requiere de un cambio en la síntesis de proteínas, lo que puede llevar a alteraciones en la forma y función de las sinapsis.
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Arvid carlsson
Dopamina - un importante transmisor
Arvid Carlsson realizó una serie de estudios pioneros al final de los '50s, los que mostraron que la dopamina es un importante transmisor en el cerebro. Previamente se creía que la dopamina solo era un precursor de otro transmisor, la noradrenalina. Arvid Carlsson desarrolló un ensayo que hizo posible medir niveles de dopamina en los tejidos con una alta sensibilidad. Encontró que la dopamina está concentrada en otras áreas del cerebro distintas de la noradrenalina, lo que lo llevó a la conclusión de que la dopamina es un transmisor en si mismo. La dopamina existe en altas concentraciones, particularmente en aquellas áreas del cerebro, llamadas ganglios basales, que son de gran importancia para el control de la conducta motriz.
En una serie de experimentos Arvid Carlsson usó la sustancia natural, reserpina, que depleta los depósitos de varios transmisores sinápticos. Cuando fue dada a animales de experimentación ellos perdieron su capacidad de realizar movimientos espontáneos. Él trató entonces a los animales con L-dopa, un precursor de la dopamina, que es transformado en dopamina en el cerebro. Los síntomas desaparecieron y los animales reasumieron su conducta motriz normal. En contraste, los animales que recibieron un precursor del transmisor serotonina no mejoraron su conducta motriz. Arvid Carlsson también demostró que el tratamiento con L-dopa normaliza los niveles de dopamina en el cerebro.
Drogas contra la enfermedad de Parkinson.
Arvid Carlsson notó que los síntomas causados por la reserpina eran similares al síndrome de la enfermedad de Parkinson. Esto lo llevó, entonces, al hallazgo de que los pacientes con Parkinson tienen concentraciones anormalmente bajas de dopamina en los ganglios basales. Como consecuencia la L-dopa se desarrolló como droga contra la enfermedad de Parkinson y aún hoy es el tratamiento más importante para esa enfermedad. Durante la enfermedad de Parkinson las neuronas que producen dopamina en los ganglios basales degeneran lo que causa temblor, rigidez y akinesi. La L-dopa, que se convierte en dopamina en el cerebro, compensa la falta de dopamina y normaliza la conducta motriz.
Drogas antipsicóticas y antidepresivas.
Aparte del tratamiento exitoso de la enfermedad de Parkinson la investigación de Arvid Carlsson ha aumentado nuestro conocimiento del mecanismo de muchas otras drogas. Él demostró que las drogas antipsicóticas, mayormente usadas contra la esquizofrenia, afecta la transmisión sináptica por bloqueo de los receptores de dopamina. Los descubrimientos de Arvid Carlsson han tenido gran importancia para el tratamiento de la depresión, que es una de nuestras enfermedades más comunes. Él ha contribuido enormemente al desarrollo de bloqueantes selectivos de la recaptación de serotonina, una nueva generación de drogas antidepresivas.
Figura 1.
Vías nerviosas de la dopamina. Arvid Carlsson demostró que habían niveles particularmente altos del transmisor químico dopamina en los llamados ganglios basales del cerebro, que son de principal importancia para el control de nuestros movimientos musculares. En la enfermedad de Parkinson estas neuronas productoras de dopamina cuyas fibras proyectan a los ganglios basales mueren. Esto causa síntomas tales como temblor, rigidez muscular y una capacidad reducidad de moverse.
Figura 2.
Un mensaje de una neurona a otra es transmitida con la ayuda de diferentes transmisores químicos. Esto ocurre en puntos de contacto específicos, las sinapsis, entre células nerviosas. El transmisor químico dopamina se forma a partir de los precursores tirosina y L-dopa y es almacenada en vesículas de las terminales nerviosas. Cuando un impulso nervioso causa que las vesículas se vacíen los receptores para dopamina en la membrana de la célula receptora son influenciados de tal manera que el mensaje es llevado al interior de la célula. En el tratamiento de la enfermedad de Parkinson la L-dopa se da como droga y es convertida en dopamina en el cerebro. Esto compensa la falta de dopamina del paciente.
Paul greengard
Transmisión sináptica lenta.
Hacia el final de los '60s se conocía que la dopamina, la noradrenalina y la serotonina eran transmisores del sistema nervioso central pero faltaba el conocimiento de sus mecanismos de acción. Paul Greengard recibe el Premio Nobel por sus descubrimientos de como ellos ejercen sus efectos en la sinapsis.
Los transmisores tales como la dopamina, la noradrenalina, la serotonina y ciertos neuropéptidos transmiten sus señales por medio de lo que se conoce como transmisión sináptica lenta. El cambio resultante en la función de la neurona puede durar desde segundos hasta horas. Este tipo de transmisión de señales es responsable de un número de funciones básicas en el sistema nervioso y es de importancia, por ejemplo, del estado de alerta y del humor. La transmisión sináptica lenta puede controlar también la transmisión sináptica rápida la cual, a su vez permite, por ejemplo, el habla, los movimientos y la percepción sensorial.
La fosforilación de proteínas cambia el funcionamiento de las células nerviosas.
Paul Greengard demostró que la transmisión sináptica lenta involucra una reacción química llamada fosforilación de proteínas. Esto significa que grupos fosfato se acoplan a una proteína de manera tal que la forma y función de una proteína es alterada. Paul Greengard demostró que cuando la dopamina estimula un receptor en la membrana de la célula ésto causa una elevación de un segundo mensajero, el AMP cíclico, dentro de la célula. Esto activa una enzima, la Protein Kinasa A, la cual es capaz de agregar moléculas de fosfato a otras proteínas en la neurona.
La fosforilación proteica afecta a una serie de proteínas con diferentes funciones en la neurona. Un grupo importante de estas proteínas forman canales iónicos en la membrana de la célula. Ellos controlas la excitabilidad de la neurona y hacen posible que las neuronas envíen impulsos eléctricos a lo largo de sus axones y terminales. Cada neurona tiene diferentes canales iónicos, lo que determina la reacción de la célula. Cuando un tipo particular de canales es fosforilado la función de la neurona puede ser alterada, por ejemplo, un cambio en su excitabilidad.
DARPP-32 - una proteína reguladora central.
Paul Greengard demostró posteriormente que ocurren reacciones aún más complicadas en algunas neuronas. Los efectos de los transmisores son disparados por una cascada de fosforilaciones y desfosforilaciones (esto es, las moléculas de fosfato son agregadas o removidas de las proteínas). La dopamina y varios otros transmisores pueden influenciar a una proteína reguladora, la DARPP-32, la cual cambia indirectamente la función de un gran número de proteínas. La proteína DARPP-32 es como un director de orquesta dirigiendo una serie de otras moléculas. Cuando la DARPP-32 es activada afecta a varios canales iónicos alterando la función de algunas sinapsis rápidas.
Los descubrimientos de Paul Greengard concernientes a la fosforilación de proteínas ha aumentado nuestro conocimiento del mecanismo de acción de varias drogas que afectan específicamente la fosforilación de proteínas en diferentes neuronas.
Figura 3.
Paul Greengard ha demostrado como la dopamina y otros varios transmisores ejercen sus efectos en la neurona. Cuando los receptores en una membrana celular son influenciados por un transmisor químico, los niveles de, por ejemplo, el segundo mensajero AMPc son elevados. Esto activa a las llamadas protein kinasas, las que causan que ciertas proteínas clave se fosforilen, es decir que moléculas de fosfato se les agregan. Esta fosforilación de proteínas produce cambios en un número de proteínas con diferentes funciones en la célula. Cuando las proteínas de los canales iónicos de la membrana celular son influenciados, cambia la excitabilidad de la neurona y su capacidad de enviar impulsos a lo largo de sus ramas.
ERIC KANDEL La babosa marina, un sistema modelo de aprendizaje.
Una fosforilación de proteínas tiene gran importancia también en los descubrimientos por los cuales Eric Kandel es recompensado, por revelar mecanismos moleculares importantes para la formación de los recuerdos. Eric Kandel comenzó estudiando aprendizaje y memoria en mamíferos, pero se dio cuenta de que las condiciones eran demasiado complejas como para dar un entendimiento de los procesos básicos de la memoria. Decidió entonces investigar en un modelo experimental más simple, el sistema nervioso de una babosa de mar, la Aplysia. Ella tiene comparativamente pocas neuronas (alrededor de 20000) muchas de las cuales son además grandes. La babosa tiene un reflejo protector simple que protege las agallas, el cual puede ser utilizado para estudiar los mecanismos básicos del aprendizaje.
Eric Kandel encontró que ciertos tipos de estímulos resultaron en una amplificación del reflejo protector de la babosa. Este reforzamiento del reflejo podía permanecer por días y semanas y era, por lo tanto, una forma de aprendizaje. Él pudo entonces demostrar que el aprendizaje fue debido a una amplificación de la sinapsis que conecta la neurona sensorial con las neuronas que activan a los grupos musculares que dan lugar al reflejo protector.
Memoria de corto y largo plazo.
Eric Kandel demostró inicialmente que los estímulos más débiles dan lugar a una forma de memoria a corto plazo que dura desde minutos hasta horas. El mecanismo de esta "memoria a corto plazo" es que algunos canales iónicos en particular son afectados de tal manera que más cantidad de iones de calcio entrarán a la terminal nerviosa. Esto lleva a una cantidad aumentada de transmisor liberado en la sinapsis y, por lo tanto, a una amplificación del reflejo. Este cambio es debido a la fosforilación de ciertas proteínas canales, utilizando el mecanismo descrito por Paul Greengard.
Un estímulo más poderoso y de mayor duración resultará en una forma de memoria a largo plazo que puede permanecer durante semanas. El estímulo más fuerte llevará a niveles aumentados de la molécula mensajera AMPc y por ende de la protein kinasa A. Estas señales alcanzarán el núcleo de la célula y causará un cambio en el número de proteínas en la sinapsis. La formación de ciertas proteínas aumentará, mientras que otras disminuirán. El resultado final es que la forma de la sinapsis puede cambiar y crear un aumento de larga duración de la función sináptica. En contraste con la memoria de corto plazo, la memoria a largo plazo requiere que se formen nuevas proteínas. Si se previene la síntesis de nueva proteína la memoria a largo plazo será bloqueada pero no la de corto plazo.
Plasticidad sináptica, una precondición para la memoria.
Eric Kandel demostró que la memoria a corto plazo, así como la de largo plazo en la babosa de mar, está localizada en la sinapsis. Durante los '90s él también realizó estudios en ratones. Pudo demostrar que el mismo tipo de cambios a largo plazo en la función sináptica que pueden ser vistos durante el aprendizaje de la babosa de mar también se aplica a los mamíferos.
El mecanismo fundamental que Eric Kandel ha revelado es también aplicable a los humanos. Puede decirse que nuestra memoria está "localizada en las sinapsis" y los cambios en la función sináptica son esenciales cuando se forman distintos recuerdos. Aún si la ruta hacia la comprensión de las complejas funciones de la memoria es todavía largo, los resultados de Eric Kandel proveen una piedra fundamental crítica. Es posible ahora continuar estudiando como las imágenes complejas son almacenadas en nuestro sistema nervioso y como es posible recrear el recuerdo de eventos pasados. Ya que ahora entendemos aspectos importantes de los mecanismos celulares y moleculares que nos hacen recordar aumentaron las posibilidades de desarrollar un nuevo tipo de medicación para mejorar la memoria en pacientes con diferentes tipos de demencia.
Figura 4.
La babosa de mar, Aplysia, tiene un sistema nervioso simple y un reflejo de escape de las agallas que Eric Kandel utilizó para estudiar el aprendizaje y la memoria.
Figura 5.
Descripción esquemática de como los cambios moleculares en una sinapsis pueden producir memoria a corto y a largo plazo en la babosa de mar Aplysia. La figura muestra una sinapsis que está afectando a otra sinapsis. Los cambios a corto plazo pueden ser producidos cuando un estímulo débil (flecha delgada en la parte inferior izquierda de la figura) está causando la fosforilación de canales iónicos, los cuales llevan liberar una cantidad aumentada de transmisor. Para que se cree la memoria a largo plazo se requiere un estímulo más fuerte y duradero (flecha gruesa en la figura). Esto causa un aumento del nivel de la molécula mensajera AMPc, que causa la posterior activación de protein kinasas. Estas fosforilarán diferentes proteínas y afectarán al núcleo celular, el cual a su vez enviará órdenes para la síntesis de nuevas proteínas. Esto puede llevar a cambios en la forma y función de la sinapsis. La eficacia de la sinapsis puede aumentar y puede liberarse más transmisor.
